在过去的十年中，冷冻电镜已经成为许多结构生物学实验室所青睐的技术。CASP历时数月，预测了总共约100个蛋白质结构。其中，许多条目惊人的准确性使AlphaFold脱颖而出。目前尚不清楚某些情况下AlphaFold的预测与实验结果之间的差异是预测误差还是实验的假象。该网络还为蛋白质复合物或组中的单个结构建模，从而与其他蛋白质的相互作用扭曲了它们的形状。后续的实验结果显示，AlphaFold预测的新冠病毒Orf3a蛋白结构与冷冻电镜解析的结构非常相似。
提到DeepMind公司，该公司盛誉天下的是2018年利用人工智能AlphaGo横扫顶尖职业围棋选手的故事，但是DeepMind公司长期目标是开发能够实现广泛应用的智能程序。今日，DeepMind宣布，新一代AlphaFold人工智能系统，在国际蛋白质结构预测竞赛（CASP）上击败了其余的参会选手，能够精确地基于氨基酸序列来预测蛋白质结构。其准确性可以与使用冷冻电子显微镜（CryoEM）、核磁共振或 X单晶衍射等方法解析的蛋白结构相媲美。这一突破被多家媒体称为“变革生物科学和生物医学”的突破。
图：蛋白质的功能取决于其三级结构
来源：DeepMind
结构问题
蛋白质是生命活动的主要承担者，其工作方式和作用取决于它的高级结构，即“结构即功能”，它倾向于仅在受物理定律的指导下形成相应结构。
几十年来，实验室一直是解析蛋白质结构的主要途径。从20世纪50年代开始，利用X单晶衍射法首次确定了蛋白质的完整结构。在过去的十年中，冷冻电镜已经成为许多结构生物学实验室所青睐的技术。
长期以来，科学家们一直想知道一级的氨基酸序列是如何折叠成各种构型的蛋白质三级结构。在20世纪80年代和90年代，就有利用计算机预测蛋白质结构的尝试，但是最终结果都不理想。
▲AlphaFold的神经网络模型构架（图片来源：DeepMind Blog）
惊人的准确性
AlphaFold的第一次运用了人工智能的方法，即深度学习来预测蛋白质中成对氨基酸之间的距离。但是试图在这种方法的基础上继续前进时，却碰壁了。因此，他们改变策略，开发了一个AI网络，该网络结合了决定蛋白质如何折叠的物理和几何约束信息，旨在用该网络来预测目标蛋白质序列的最终结构，而非氨基酸之间的关系。
CASP历时数月，预测了总共约100个蛋白质结构。其中，许多条目惊人的准确性使AlphaFold脱颖而出。AlphaFold将近三分之二的预测与实验结构相当。目前尚不清楚某些情况下AlphaFold的预测与实验结果之间的差异是预测误差还是实验的假象。在被认为中等难度的蛋白质靶标上，其他团队的最佳表现通常在100分的预测准确度上得分75，而在相同的靶标上AlphaFold得分大约90。
AlphaFold的预测与通过核磁共振成像技术确定的实验结构的匹配性较差，但是这可以归结为如何将原始数据转换成一个模型。该网络还为蛋白质复合物或组中的单个结构建模，从而与其他蛋白质的相互作用扭曲了它们的形状。
哥伦比亚大学的计算生物学家Mohammed AlQuraishi是CASP的参与者，他渴望在比赛后深入研究AlphaFold的性能细节，进一步了解该系统的工作原理，他表示这有可能使蛋白质结构更容易解析，而AlphaFold在结构生物学领域可能是变革性的。
▲2006-2020年CASP比赛中最佳蛋白折叠预测系统的评分表现
（图片来源：DeepMind Blog）
更快的结构解析
AlphaFold系统已被用于解析过一种细菌蛋白结构。卢帕斯的实验室为解析该蛋白曾得到大量的蛋白晶体并且收集了很多套X单晶衍射数据用于结构解析，这些数据获取起来非常繁琐，而且成功率极低。但在使用该系统后，半小时就完成了卢帕斯团队十年的工作量。
图：DeepMind的首席执行官Demis Hassabis
来源：DeepMind
现阶段AlphaFold系统可能需要几天的时间才能得出预测的结构，其中包括对蛋白质不同区域可靠性的评估。公司的联合创始人兼首席执行官Demis Hassabis说，该公司才刚刚开始了解生物学家的需求。他们认为药物发现和蛋白质设计是潜在的市场，所以公司计划让AlphaFold系统有更高的实用性，以便其他科学家可以使用它。
今年年初，生物学家斯蒂芬·布罗恩已利用该系统预测了SARS-CoV-2的蛋白结构。后续的实验结果显示，AlphaFold预测的新冠病毒Orf3a蛋白结构与冷冻电镜解析的结构非常相似。这让斯蒂芬在内的科学家都为之一震。
▲AlphaFold根据氨基酸序列预测的蛋白结构与实验手段解析的结果几乎完全重合
（绿色，实验结果；蓝色，计算预测结果；
图片来源：DeepMind Blog）
对现实世界的影响
AlphaFold现阶段虽不太可能取代冷冻电镜等相关解析蛋白结构的实验手段，但它的出现意味着，生物学家们可以将计算方法预测蛋白结构作为科学研究的工具之一。另外，在现有的繁杂的基因组数据中，新一代分子生物学家如何针对数据转换为蛋白结构解析提供帮助，是AI技术在结构生物学发展中的难题。
AlphaFold的表现将是DeepMind公司发展的一个转折点。Demis Hassabis表示像蛋白质结构预测这类科学难题也是其人工智能可以做出的最重要的应用之一。
