HFmrEF患者也有多种并发症。已知HFrEF患者的死亡率较高，但HFmrEF和HFpEF的死亡率相似。RICA研究纳入了西班牙重症医学科212753例心衰患者，其中10.2%的患者有HFmrEF。需要进一步研究，以确定HFmrEF患者的长期预后。HFmrEF的处理由于一些HFmrEF患者已被纳入以HFpEF的试验中。比如，对于HFmrEF患者，利尿剂常被推荐用于缓解症状和体征。
2016年，ESC心衰指南提出了一种新的心衰分类。除射血分数保留的心衰（HFpEF）与射血分数降低的心衰（HFrEF）以外，射血分数中间值的心衰(HFmrEF)，作为一个新的名词，第一次被写进指南。它指的是左室射血分数(LVEF)在40%-49%之间的患者，在既往的心衰研究中，它们通常被排除在纳入标准之外。但随着指南的发表，近几年致力于HFmrEF的研究数量迅速增长。
作者：孔令秋 成都中医药大学附属医院心内科
来源：孔较瘦｜微信公众号
但与HFpEF一样，想要在HFmrEF临床研究中取得改善预后的阳性结果，也存在一定难度。究其原因，就是HFmrEF本身不是一群具备相似病理生理过程的独立疾病，而是一大群心衰患者的「集合体」。甚至可以说，HFmrEF是一个「垃圾桶」，无论诊断还是治疗，它都可能是一个令人困惑的所在。
HFmrEF的由来
虽然HFmrEF第一次被写进指南是在2016年，但实际上它是在2014年由Lam and Solomon首次提出。从那时起，HFmrEF常被称为心衰家族中的「中间孩子」，这意味着与其兄弟姐妹HFrEF和HFpEF相比，我们对这种表型缺乏足够的关注。
同样地，2013年美国心脏病学会/美国心脏协会(ACC/AHA)指南将左室射血分数(LVEF)在40%-50%范围内的患者归于HFpEF，并将其进行了细化，指出其与HFrEF的相似之处及内在联系。
结合上面的图表，我个人认为，这一版指南其实更有助于我们了解HFmrEF的病理生理特点：它将这类患者细分为临界组(LVEF 41%~49%)和改善组(LVEF>40%)。前者的病因和治疗手段，与HFpEF更为接近；后者指的是以前有过HFrEF，后经规范治疗，LVEF得到改善或提高的人群。
所以，当我们以EF值为标准进行心衰分类时，就应该意识到，这一指标常常随着时间的变化而变化。我们面对的HFmrEF，既包括由HFrEF治疗后EF值改善(以前的LVEF<40%)的人群，也包括HFpEF病情恶化的患者，还有一部分人群在诊断心衰前后，EF值处于40%-50%之间。
但由于「正常EF值」便是50%以上，所以从「数字」上进行推断，EF值处于40%-50%之间的患者，一定是从正常EF值区间变化而来。也正因如此，HFmrEF这一术语更多是一个「移民局」，是一个「灰色地带」，是介于HFpEF与HFrEF之间的过渡区间，而非一个独立的疾病。
从这个角度而言，HFmrEF的病理生理过程便异常复杂，指望一项治疗手段能在改善生存率方面取得全面胜利，几乎是一项「不可能完成的任务」。
HFmrEF病理生理学研究
心衰是各种心血管疾病最后的病理生理通路。评估病因对不同类型心衰的诊断和治疗有着深远的意义。HFpEF或HFrEF患者有不同的流行病学和病原学特征。通常情况下，HFpEF患者年龄较大，女性，有高血压和房颤史，而HFrEF的患者相对较年轻，有较高的缺血性心脏病或心肌病、糖尿病和其他心血管危险因素的发生率。
然而，HFmrEF的病理生理基础尚不清楚，可能与轻度收缩和舒张功能障碍有关。上文已提及，HFmrEF的一部分患者以前曾患有HFpEF。因此，这一中间类别可能是一组有进行性左室功能障碍的HFpEF人群，也有可能是治疗后改善或HFrEF的患者。后者可能与那些EF持续保留或降低的患者在临床上不同，并具有更好的预后。
HFmrEF患者也有多种并发症。Kapoor等人研究显示，这些患者的糖尿病、房颤、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、贫血和肾功能不全的发生率高于其他HF组。然而，HFmrEF患者的冠状动脉疾病发生率与HFrEF人群相似，与HFrEF患者相比，这类患高血压的可能性更高，患缺血性心脏病和糖尿病的可能性也更大。
总之，进一步研究分析患者的人口学特征，以及疾病的病因和临床表现，可能会改善HFmrEF患者的风险分层和管理。
HFmrEF预后分析
随着时间的推移，射血分数的变化很常见，而且似乎比基线射血分数更重要，从HFmrEF进展到HFrEF的患者比那些保持稳定或向HFpEF过渡的患者预后更差。已知HFrEF患者的死亡率较高，但HFmrEF和HFpEF的死亡率相似。
下面我们综述已经发表的几项临床研究，比较HFrEF、HFmrEF和HFpEF的预后。因研究命名不同，下方表格中的HFbEF对应的就是HFmrEF。
ALARM-HF研究中，有4 953名住院的患者被诊断为HF。其中25%有左室射血分数(LVEF)有记录的患者(n=3，257)被诊断为HFmrEF。HFmrEF患者因急性冠脉综合征(38.6%，p<0.01)或感染(17%，p<0.01)而住院率高于HFrEF和HFpEF。HFmrEF最常见的表现为急性肺水肿、急性肺水肿。其全因住院死亡率或30天死亡率的显著低于HFrEF(HR=0.64，p=0.03)，但与HFpEF相似(HR=1.03，p=0.92)。
GWTG-HF注册研究纳入了39 982名来自美国住院的HF患者，其中8.2%的患者患有HFmrEF。HFrEF、HFmrEF和HFpEF的5年死亡率相近(分别为75.3%、75.7%和75.6%)。HFmrEF患者的再入院率略高于HFpEF患者（85.7%和84.0%，调整后HR=1.05，p=0.03）。
RICA研究纳入了西班牙重症医学科212 753例心衰患者，其中10.2%的患者有HFmrEF。HFrEF组1年死亡率明显高于HFmrEF组和HFpEF组(分别为28%和20%和22%，P<0.01)。然而，3组在30天和1年的再入院率上没有差异。
在REDINSCOR II研究中，经过一年的前瞻性随访，HFrEF组、HFmrEF组和HFpEF组在死亡、HF再入院方面，没有统计学差异。在所有患者中，最常见的死因是难治性心衰，其次是死于非心血管原因。
上述结果的差异可能是由于这些登记的HF患者的特征(急性、稳定的HF或他们的组合)以及不同的随访期所致。需要进一步研究，以确定HFmrEF患者的长期预后。
HFmrEF患者LVEF变化及预后分析
正如前文所讨论的那样，HF患者的LVEF常常从一个类别转移到另一个类别，这就合理地提出了HFmrEF更多的是HFpEF和HFrEF之间的过渡状态，而非HF的一个单独表型。
事实上，在瑞典心力衰竭登记研究中，三分之一的HFmrEF患者在随访期间经历了EF的恶化，而大约四分之一的患者EF得到改善。值得注意的是，一般的缺血性心肌病患者，特别是新诊断的缺血心肌病，更有可能经历EF的恶化，而不是EF的改善。
从HFrEF到HFmrEF的LVEF转归比稳定的HFmrEF预后好，但从HFpEF恶化到HFmrEF的预后略差于稳定的HFmrEF。
HFmrEF的处理
由于一些HFmrEF患者已被纳入以HFpEF的试验中。目前的ESC心衰指南中，关于HFmrEF推荐更多的是参考HFpEF的证据，而不是HFrEF。比如，对于HFmrEF患者，利尿剂常被推荐用于缓解症状和体征。
然而，HFmrEF患者使用心衰经典药物，特别是血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、醛固酮受体拮抗剂(MRAS)和β-阻滞剂的比例相当高。
在最近发表的对登记册数据的分析中，对HFmrEF患者使用心血管药物和器械的情况作了总结，见下表。
在表格中提到的研究中，ACEI、ARBs、MRAs、β-受体阻滞剂、他汀类药物、钙通道阻滞剂和利尿剂，其对HFmrEF患者预后的影响与HFPEF患者不同，但与HFrEF患者相近。
β-阻滞剂的使用与HFmrEF和HFrEF的死亡率降低相关，而在HFpEF患者中则不相关。利尿剂对HFmrEF和HFrEF有负面的预后影响，而对HFpEF患者则无影响，而他汀类药物的使用与HFpEF的死亡率降低有关，而在HFmrEF或HFrEF中则不相关。
结语
可以说，由于已发表的研究越来越多，HFmrEF作为HF的一种特殊表型的引入已经达到了提请人们注意HFmrEF的目的。
比较HFpEF、HFmrEF和HFrEF患者的临床特征、共患病情况、预后和预后，可以考虑HFmrEF作为中间表型，而HFrEF往往比HFpEF更接近HFrEF。
此外，HFmrEF可以动态地过渡到HFpEF或HFrEF，这表明HFmrEF代表HFpEF和HFrEF之间的过渡状态，而不是HF的独立表型。
目前对HFmrEF的潜在病理生理机制了解甚少。我们不仅需要新的研究提高对HFmrEF病理生理学的理解，而且还需要确定有效的治疗策略。
参考文献：
1. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al. 2016 ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail 2016;18:891–975.
2. Lam CS, Solomon SD. The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40–50%). Eur J Heart Fail 2014;16:1049–55.
3. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al. 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;62:147–239.
4. Dunlay SM, Roger VL, Weston SA, et al. Longitudinal changes in ejection fraction in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction. Circ Heart Fail 2012;5:720–6.
5. Clarke CL, Grunwald GK, Allen LA, et al. Natural history of left ventricular ejection fraction in patients with heart failure. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2013;6:680–6.
6. Lam CS, Solomon SD. Fussing over the middle child heart failure with mid-range ejection fraction. Circulation 2017;135:1279–80.
7. Rastogi A, Novak E, Platts AE, et al. Epidemiology, pathophysiology and clinical outcomes for heart failure patients with a mid-range ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1597–1605.
8. Tromp J, Khan MA, Mentz RJ, et al. Biomarker profiles of acute heart failure patients with a mid-range ejection fraction. JACC Heart Fail 2017;5:507–17.
9. Chioncel O, Lainscak M, Seferovic PM, et al. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail 2017;19:1574–85.
10. Cheng RK, Cox M, Neely ML, et al. Outcomes in patients with heart failure with preserved, borderline, and reduced ejection fraction in the Medicare population. Am Heart J 2014;168:721–30.
11. Koh AS, Tay WT, Teng THK, et al. A comprehensive population-based characterization of heart failure with mid-range ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1624–34.
12. Löfman I, Szummer K, Dahlström U, et al. Associations with and prognostic impact of chronic kidney disease in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017;19:1606–14.
13. Tsuji K, Sakata Y, Nochioka K, et al. Characterization of heart failure patients with mid-range left ventricular ejection fraction – a report from the CHART-2 Study. Eur J Heart Fail 2017;19:1258–69.
14. Kapoor JR, Kappor R, Ju C, et al. Precipitating clinical factors, heart failure characterization and outcomes in patients hospitalized with heart failure with reduced, borderline and preserved ejection fraction, JACC Heart Fail 2016; 4:464–72.
15. Guisado-Espartero ME, Salamanca-Bautista P, Aramburu-Bodas Ó et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in patients admitted to internal medicine departments: Findings from the RICA Registry. Int J Cardiol 2018: pii: S0167-5273(17)30729-5.
16. Vedin O, Lam CS, Koh AS, et al. Significance of ischemic heart disease in patients with heart failure and preserved, midrange, and reduced ejection fraction: a nationwide cohort study. Circ Heart Fail 2017;10:e003875.
17. Sartipy U, Dahlström U, Fu M, et al. Atrial fibrillation in heart failure with preserved, mid-range, and reduced ejection fraction. JACC Heart Fail 2017;5:565–74.
18. Bhambhani V, Kizer JR, Lima JAC van der Harst P, et al. Predictors and outcomes of heart failure with mid-range ejection fraction. Eur J Heart Fail 2017:
19. Farmakis D, Simitsis P, Bistola V, et al. Acute heart failure with mid-range left ventricular ejection fraction: clinical profile, in-hospital management, and short-term outcome. Clin Res Cardiol 2017;106:359–68.
20. Shah KS, Xu H, Matsouaka RA, et al. Heart failure with preserved, borderline, and reduced ejection fraction: 5-year outcomes. J Am Coll Cardiol 2017;70:2476–2486.
21. Guisado-Espartero ME, Salamanca-Bautista P, Aramburu-Bodas Ó, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in patients admitted to internal medicine departments: Findings from the RICA Registry. Int J Cardiol 2018; 255:124–128.
22. Gomez-Otero I, Ferrero-Gregori A, Varela Román A, et al. Mid-range ejection fraction does not permit risk stratification among patients hospitalized for heart failure. Rev Esp Cardiol 2017;70:338–46.
23. Pascual-Figal DA, Ferrero-Gregori A, Gomez-Otero I, et al. Mid-range left ventricular ejection fraction: Clinical profile and cause of death in ambulatory patients with chronic heart failure. Int J Cardiol 2017;240:265–70.
24. Cleland JGF, Bunting KV, Flather MD, et al. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of double-blind randomized trials. Eur Heart J 2018;39:26–35.
25. Solomon SD, Claggett B, Lewis EF, et al. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Eur Heart J 2016;37:455–62.
26. Lund LH, Claggett B, Liu J, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection fraction spectrum. Eur J Heart Fail 2018.
27. Rickenbacher P, Kaufmann BA, Maeder MT, et al. Heart failure with mid-range ejection fraction: a distinct clinical entity? Insights from the Trial of Intensified versus standard Medical therapy in Elderly patients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF). Eur J Heart Fail 2017;19:1586–96.
28. Savarese G, Hage C, Orsini N, et al. Reductions in N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels are associated with lower mortality and heart failure hospitalization rates in patients with heart failure with mid-range and preserved ejection fraction. Circ Heart Fail 2016;9:e003105.
